5 ans se sont écoulés depuis que Carl Johnson a fui Los Santos, San Andreas... une ville déchirée par la guerre des gangs où règne le crime et la corruption, où les Stars et les millionnaires côtoient les dealers et la pègre.
Ce sont à présent les années 90. Carl rentre chez lui . Sa mère a été assassinée et sa famille et ses amis sont tous dans des situations délicates.
De retour au quartier, des policiers corrompus lui font porté le chapeau pour homicide. Carl va être embarqué dans une aventure qui va l'amener à reprendre le contrôle de la rue et à reconstruire sa famille.