Les évènements de S.T.A.L.K.E.R.: Call of Pripyat se déroulent peu après la fin de S.T.A.L.K.E.R.: Shadow of Chernobyl. Après avoir découvert un chemin vers le centre de la Zone, le gouvernement a décidé de lancer une opération militaire à grande échelle nommée "Fairway", afin de prendre le contrôle du CNPP.

L'opération prévoyait une reconnaissance aérienne par une force militaire afin de cartographier la Zone et localiser les poches d'énergie mortelles appelées "anomalies". Dans un deuxième temps, le gros des troupes devait exploiter les cartes fraîchement tracées pour frapper. Mais malgré des préparations minutieuses, l'opération a été un échec. La plupart des hélicoptères de reconnaissance se sont écrasés. Afin de récupérer les informations et de comprendre les raisons de cet échec, les services secrets ukrainiens ont dépêché un agent au cœur de la Zone.

Désormais, tout repose sur vous.